基本操作(zuò)粗糙，還(hái)會對産品質量的控制産生(shēng)不良的影(yǐng)響，生(shēng)成不必要的雜質。（雜質包括有關物質、有機(jī)殘留、金屬雜質等。有關物質一般包括各種原料、中間體(tǐ)、副産物和各種降解産物等。）在工(gōng)作(zuò)過程中把良好的實驗習慣和應該做到的一些慣性思維固化成我們的基本操作(zuò)，并實施開發的小試工(gōng)藝，形成産品的SOP，得(de)到質量優良的産品，應該是大(dà)家都(dōu)希望實現的吧(ba)。

今天咱們要分(fēn)享的不隻涉及到基本操作(zuò)問(wèn)題，咱們把從(cóng)試驗的原料的确認到烘料的整個操作(zuò)程序可(kě)能遇到的一些問(wèn)題跟大(dà)家做一個探討(tǎo)和分(fēn)享。

1.起始原料
随着API國(guó)内申報和國(guó)際申報的統一，就(jiù)涉及到非簡單分(fēn)子結構的原料的合成路(lù)線的提供，還(hái)需要建立相(xiàng)應的質量标準來(lái)控制該起始原料的質量。
對我們實驗工(gōng)作(zuò)的影(yǐng)響：
A.對雜質研究工(gōng)作(zuò)的影(yǐng)響
根據客戶提供的工(gōng)藝，可(kě)以大(dà)緻推斷該原料中可(kě)能含有的合成該原料的原料、中間體(tǐ)、溶劑、可(kě)能生(shēng)成的副産物和後續反應中可(kě)能繼續産生(shēng)的雜質。
B.質量标準的建立
通過我們的試驗可(kě)以相(xiàng)應地建立該原料的質量标準，并反饋給客戶以便達到我們的要求。
如(rú)果客戶達不到我們的要求，我們可(kě)以更換客戶或者調整我們的工(gōng)藝。

2.原料質量
普通試劑：溶劑、商業化的小分(fēn)子試劑。

這個應該是我們需要經常關心的問(wèn)題，會影(yǐng)響反應的收率和産品的質量。
A.原料的水分(fēn)
許多的反應是非水的反應，需要避免水分(fēn)的帶入；水分(fēn)的帶入會影(yǐng)響反應的酸堿性質。一些親水的試劑比如(rú)四氫呋喃，在放(fàng)置的過程中水分(fēn)會提高。
B.原料的酸度
二氯甲烷在放(fàng)置的過程中會發生(shēng)分(fēn)解産生(shēng)鹽酸氣。
C.原料的氧化（涉及到反應的安全）
醚類化合物乙醚。在空氣中容易氧化成過氧化物，這個過氧化物在蒸餾的過程中，超溫時容易發生(shēng)爆炸，所以蒸餾過程需要注意，避免使用電熱(rè)套，如(rú)果采用水浴蒸餾風(fēng)險就(jiù)小很多。

3.原料的處理(lǐ)
酸堿洗滌：

對于不溶于水的溶劑，采用這樣的方法（包括：這樣溶劑的回收），可(kě)以除去(qù)該溶劑中含有的酸、堿及其以溶于水的其它雜質，最後用常規的幹燥方法幹燥後蒸餾即可(kě)。
脫水幹燥：
A.普通的脫水劑幹燥
用幹燥劑如(rú)無水硫酸鈉、無水硫酸鎂、氯化鈣、氧化鈣、五氧化二磷等。要注意這些幹燥劑的适用範圍，一個是酸堿性質，另一個是适用的環境溫度，比如(rú)，無水硫酸鈉和無水硫酸鎂。
B.和水反應脫水
 一般用金屬鈉、鉀、氫化鈉、金屬硼氫化物等。重新蒸餾：可(kě)以通過重新蒸餾解決液體(tǐ)原料純度問(wèn)題。

減壓幹燥：

對于水分(fēn)不合格的固體(tǐ)原料采用的方法，以達到限度。
精制：

主要是針對固體(tǐ)試劑的純度不合格。
注意：

有時候工(gōng)業品的質量要優于放(fàng)置時間太久的瓶裝試劑。

4.溶劑的選擇
主要涉及雜質問(wèn)題中的有機(jī)殘留，需要在保證收率和質量的情況下，盡量采用允許的殘留值大(dà)的有機(jī)溶劑。溶劑的分(fēn)類：一類溶劑的避免使用，無法避免時，要有替代實驗證明。

5.試劑的選擇
基因毒性問(wèn)題現在是API出口越來(lái)越關注的問(wèn)題，這個今後可(kě)能要涉及相(xiàng)關的試劑的選擇，甚至會涉及到工(gōng)藝路(lù)線的選擇。

1.投料的順序
一個反應涉及的物料通常情況下是反應試劑和溶劑（特殊情況下有催化劑、助溶劑或者反應物既是試劑又是溶劑）。

這就(jiù)有一個問(wèn)題：

是先加反應物還(hái)是先加溶劑，是先加固體(tǐ)試劑還(hái)是先加液體(tǐ)試劑。

一般情況下：

先加溶劑應該是萬無一失的辦法，這樣不會出現把反應物先加在一起，反應無法控制的問(wèn)題。對于某些反應例如(rú)氧化反應，不這樣做溫和的情況下會産生(shēng)一定量的過氧化雜質，劇(jù)烈情況下反應失控發生(shēng)爆沸充料甚至爆炸，舉例：
反應物料中如(rú)果有固體(tǐ)的情況，應該先加固體(tǐ)攪拌溶清後再加液體(tǐ)試劑。這樣加的好處是一般會在均相(xiàng)條件(jiàn)下反應，而且現場加固體(tǐ)物料可(kě)以避免沉積到反應罐底的現象。

到底要怎麽樣投料呢(ne)？
個人(rén)認爲應該是這樣的（考慮到現場的實際情況）：在反應容器内先加入一定量的溶劑，加入一種物料後，攪拌加熱(rè)下（如(rú)果可(kě)以加熱(rè)的話(huà)）溶清，少許溶劑洗滌漏鬥；加入另一反應物料（如(rú)果另一物料不能直接加入，則用部分(fēn)溶劑溶解後滴加），少許溶劑洗滌盛裝該反應物的容器。

2.投料配比
包括反應物和溶劑的配比、反應物之間的配比。
最理(lǐ)想的情況是較少的溶劑，反應物的配比是1:1，這樣可(kě)以減少除去(qù)溶劑帶來(lái)的麻煩，反應完成後通過後處理(lǐ)來(lái)除去(qù)某一反應物的操作(zuò)也可(kě)以省略。但(dàn)是通常都(dōu)會涉及到以下兩個問(wèn)題。

涉及到反應物和溶劑的投料配比：
有些文獻溶劑量用得(de)特别的大(dà)，實際上溶劑用得(de)越多，降低了反應物的濃度，在溫度一定的情況下降低了正反應的反應速度，會造成雜質的增多。
總的來(lái)說(shuō)，要根據實際情況合理(lǐ)調整溶劑的投量，對于反應放(fàng)熱(rè)比較劇(jù)烈、反應物溶解度小、反應物濃度太大(dà)容易生(shēng)成副産物等就(jiù)利于增大(dà)溶劑的量。

反應物之間的投料配比：
一般來(lái)說(shuō)是便宜的原料多投，但(dàn)，并不是價格便宜的物料就(jiù)一定多投，而是要根據反應的機(jī)理(lǐ)來(lái)确定哪一個原料應該多投。當然，價格貴的多投的原料需要考慮回收套用。

3.投料方式
固體(tǐ)試劑有采用分(fēn)次投料的，也有把試劑一次加入到反應液中的。如(rú)果沒有對投料的方式做比較理(lǐ)性的分(fēn)析，往往會造成某些反應的局部濃度過大(dà)，反應過于劇(jù)烈，生(shēng)成不不要的雜質。特别是在較低的溫度下的反應，一般采用一種原料先投入反應釜溶清冷(lěng)卻後，滴加另一種液體(tǐ)原料或者固體(tǐ)原料的溶液，可(kě)以控制反應速度，避免局部反應熱(rè)問(wèn)題。

1.反應溫度、反應時間
實際上反應溫度和反應時間大(dà)多數情況下是兩個關聯因數。
正、副反應跟溫度有極大(dà)的關聯。副反應生(shēng)成雜質。
根據現在申報的要求，這兩個參數一般都(dōu)會歸于關鍵工(gōng)藝參數。在8号資料中一般都(dōu)要求體(tǐ)現。

反應溫度的控制
一般原則是在保證收率和質量的情況下，盡量提高反應溫度以縮短(duǎn)反應時間。當然在室溫的條件(jiàn)下，也可(kě)以在較短(duǎn)的時間反應完全的反應，則沒有必要升溫反應繼續縮短(duǎn)反應時間。實際操作(zuò)中，還(hái)要綜合考慮工(gōng)藝時間，适宜倒班。
A.溫度的顯示或者測定
注意溫度計(jì)的校(xiào)正。

各種溫度計(jì)的比較：

棒式溫度計(jì)、玻套溫度計(jì)、具塞溫度計(jì)（專用于蒸餾溫度的檢測）等。

B.加熱(rè)：
加熱(rè)的方式：
接觸加熱(rè)：直接接觸火(huǒ)源或者電熱(rè)絲等。

有介質的加熱(rè)：以液體(tǐ)溶劑爲介質的水浴加熱(rè)，比如(rú)，水浴鍋、油浴鍋等；以空氣爲介質的電熱(rè)帽加熱(rè)。

需要避免的加熱(rè)操作(zuò)方式
把反應瓶直接放(fàng)到電熱(rè)套内加熱(rè)，實際變成了接觸加熱(rè)，雖然反應瓶内的溫度還(hái)在我們控制的範圍内，但(dàn)是，反應瓶直接接觸的部分(fēn)已經嚴重超溫，生(shēng)成了高溫條件(jiàn)下才能生(shēng)成的雜質；
濾瓶直接放(fàng)置在電熱(rè)套内加熱(rè)，會因爲受熱(rè)不均，造成反應瓶的破裂。

正常的加熱(rè)操作(zuò)
電熱(rè)套加熱(rè)時，反應瓶應該懸空不接觸加熱(rè)套底部，加熱(rè)不能太猛；對于溫度不太高的盡量用水浴加熱(rè)，水浴溫度比較穩定，有利于對參數的考察。

回流的高度
目前，比較多的文獻提到回流，但(dàn)是同樣的回流操作(zuò)，不同的人(rén)得(de)到的實驗結果是不一樣的。主要是因爲回流的高度不一樣，實際上不同的回流高度的回流溫度和加熱(rè)的劇(jù)烈程度是不同的，回流高度越高，回流的溫度就(jiù)越高，需要的熱(rè)量也越大(dà)，就(jiù)存在反應過熱(rè)的風(fēng)險。
通常的回流高度應該不超過回流冷(lěng)凝管的三分(fēn)之一。

C.冷(lěng)卻
根據能夠冷(lěng)卻到的溫度由高到低分(fēn)爲常水冷(lěng)卻、冰水冷(lěng)卻、冰鹽冷(lěng)卻、幹冰冷(lěng)卻、液氮冷(lěng)卻或者（液氮的有機(jī)溶劑冷(lěng)卻）等。
不管是反應或是精制析晶冷(lěng)卻的時候都(dōu)要對冷(lěng)卻的速度有一個控制，比如(rú)從(cóng)一個較高的溫度冷(lěng)卻到一個較低的溫度，一般不要直接用冰鹽浴冷(lěng)卻，原因如(rú)下：
冷(lěng)卻速度太快(kuài)，反應瓶容易炸裂（不管是實驗室的反應瓶或是現場的反應釜都(dōu)會存在這個問(wèn)題）；較低的溫度下保溫反應如(rú)果溫度升高了用冰鹽水去(qù)冷(lěng)卻，雖然，反應瓶内部溫度沒有低于反應物料析出來(lái)的溫度，但(dàn)物料依然有析出來(lái)的可(kě)能，這主要是局部溫度過低的現象造成的；精制過程中的保溫析晶也會同樣涉及這個問(wèn)題。

D.反應溫度的考察
反應産物受熱(rè)力學和動力學控制：比如(rú)順反異構。
不同的反應溫度有可(kě)能生(shēng)成不同産物：比如(rú)氧化反應。

E.反應時間的考察
反應終點
反應時間的考察的必要性，一定溫度下反應時間決定反應的完成程度（反應終點的确定），從(cóng)而提高勞動效率，減少能耗。
反應時間的确定和中間體(tǐ)或者成品的質量标準的關系。決定于相(xiàng)應産品的質量控制，最終決定于成品的質量。

2.反應過程中隔絕空氣操作(zuò)及有毒有害氣體(tǐ)吸收
A.隔絕空氣操作(zuò)（同時，也可(kě)以隔絕水汽）
通氮氣或者氩氣保護。操作(zuò)過程是抽真空，通惰性氣體(tǐ)置換。
B.有毒有害氣體(tǐ)的吸收
硼烷、鹽酸氣體(tǐ)。吸收塔，簡易吸收塔的制作(zuò)；專業的吸收塔。
C.有時這兩種操作(zuò)需要同時進行
三氯化磷、三氯氧磷、二氯亞砜氯代反應等。

3.反應過程控制的方式
TLC、HPLC、GC或者文獻。根據工(gōng)作(zuò)實踐，TLC有較大(dà)的缺陷不準确，有時候有5%（HPLC）都(dōu)不會顯示斑點，不利于中間體(tǐ)質量标準的建立，也不利于雜質的控制。

1.蒸餾
減壓蒸餾、常壓蒸餾
常壓蒸餾可(kě)用于低沸點物料的回收，如(rú)果，要提高溶劑的回收率可(kě)用低溫循環水來(lái)解決。
注意
高真空蒸餾：主要用于高沸點物料的蒸餾，要用到的比較特殊的設備是機(jī)械泵、真空接收器、具塞溫度計(jì)等。如(rú)果采用尾接鼓泡需要注意調節鼓泡的量。
工(gōng)業上經常采用短(duǎn)程蒸餾，用于蒸餾高沸點的物料，是一套高真空泵、油浴加熱(rè)循環系統和兩個相(xiàng)短(duǎn)程連接的反應釜組成的系統。